Des chercheurs de l’École de médecine de l’Université de la Colombie-Britannique et de l’Institut de recherche sur le cancer de la Colombie-Britannique ont révélé une déficience d’une enzyme clé sur laquelle les cellules cancéreuses cancéreuses solides s’appuient pour s’adapter et survivre lorsque les niveaux d’oxygène sont faibles.
Les résultats ont été publiés le 27 août 2021 à progrès scientifique, aidera les chercheurs à développer de nouvelles stratégies de traitement pour limiter le développement de carcinomes solides, qui représentent la majorité des types de tumeurs qui apparaissent dans le corps.
Les tumeurs solides dépendent de l’apport sanguin pour fournir de l’oxygène et des nutriments pour les aider à se développer. À mesure que les tumeurs progressent, ces vaisseaux sanguins deviennent incapables de fournir de l’oxygène et des nutriments à chaque partie de la tumeur, ce qui entraîne des zones de faible teneur en oxygène. Au fil du temps, cet environnement pauvre en oxygène entraîne une accumulation aigre à l’intérieur des cellules cancéreuses.
Pour surmonter ce stress, les cellules s’adaptent en libérant des enzymes qui neutralisent les conditions acides de leur environnement, permettant non seulement aux cellules de survivre, mais de devenir finalement une forme plus agressive de la tumeur capable de se propager à d’autres organes. L’une de ces enzymes est appelée Anhydrase Carbonique IX (CAIX).
Shaukat Dahar, MD, Faculté de médecine de l’Université de la Colombie-Britannique, professeur de biochimie et de biologie moléculaire et chercheur émérite en cancer de la Colombie-Britannique. Crédit : Université de la Colombie-Britannique
Les cellules cancéreuses dépendent de l’enzyme CAIX pour survivre, ce qui en fait finalement leur « talon d’Achille ». « En inhibant son activité, nous pouvons arrêter efficacement la croissance cellulaire », explique l’auteur principal de l’étude, le Dr.
Didhar et ses collègues ont précédemment identifié un composé unique, connu sous le nom de SLC-0111 – actuellement en cours d’évaluation dans les essais cliniques de phase I – comme un puissant inhibiteur de CAIX. Alors que des modèles précliniques de cancer du sein, du pancréas et du cerveau ont montré l’efficacité de ce composé dans la suppression de la croissance et de la propagation des tumeurs, d’autres propriétés cellulaires réduisent son efficacité.
Dans cette étude, l’équipe de recherche, qui comprenait le Dr Shaun Schaaf, chercheur associé au laboratoire du Dr Didhar, a entrepris avec le Dr Franco Vizikumar et ses collègues de l’Université de la Saskatchewan, d’examiner ces propriétés cellulaires et d’identifier d’autres faiblesses dans le Enzyme CAIX utilisant un outil puissant connu sous le nom de criblage synthétique tueur au niveau du génome. Cet outil examine les gènes des cellules cancéreuses et supprime systématiquement un gène à la fois pour déterminer si une cellule cancéreuse peut être tuée en éliminant l’enzyme CAIX avec un autre gène identifié.
Selon le Dr Didhar, les résultats de leur examen étaient surprenants et suggèrent un rôle inattendu pour les protéines et les processus qui contrôlent une forme de mort cellulaire appelée ferroptose. Cette forme de mort cellulaire se produit lorsque le fer s’accumule et altère le métabolisme tumoral et les membranes cellulaires.
« Nous savons maintenant que CAIX empêche les cellules cancéreuses de mourir d’une infection virale », explique le Dr Didhar. « La combinaison d’inhibiteurs de CAIX, y compris SLC-0111, avec des composés connus pour induire une virémie conduit à une mort cellulaire catastrophique et à une altération de la croissance tumorale. »
Un effort international majeur est actuellement en cours pour identifier les médicaments qui peuvent induire une infection virale. Cette étude est une avancée majeure dans cette entreprise.
Référence : « Un écran létal synthétique à l’échelle du génome dévoile un nouvel axe CAIX-NFS1/xCT en tant que vulnérabilité cible dans les tumeurs solides hypoxiques » par Shaun C Chave, Frederick S. , Paul C. MacDonald, Fabrizio Carta, Andrew Metcalfe, Joanna M. Karasinska, Ling Huang, Synthel K. Muthswami, David F. Schaeffer, Daniel J. Renov, Claudio T. Suboran, Franco J. Vizikumar et Shokat Deedhar, 27 août , 2021, progrès scientifique.
DOI : 10.1126 / sciadv.abj0364
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