résumé: Les chercheurs ont fait de grands progrès dans la compréhension des bases génétiques des troubles du spectre autistique. En étudiant des souris présentant une mutation du gène KMT2C, ils ont observé des déficiences comportementales et cognitives similaires aux symptômes du trouble du spectre autistique.
Grâce à des analyses moléculaires à grande échelle, ils ont découvert une augmentation inattendue de l’expression des gènes associés au risque du spectre autistique en raison de l’haploinsuffisance myasthénique KMT2C, suggérant des effets indirects sur l’expression des gènes. Remarquablement, le traitement par favidemstat a donné des résultats prometteurs dans la correction de ces anomalies, suggérant une approche thérapeutique potentielle pour les troubles du spectre autistique et des affections similaires.
Faits marquants:
- Les chercheurs ont découvert qu’une mutation du gène KMT2C entraîne une haplo-insuffisance et crée des symptômes semblables à ceux d’un trouble du spectre autistique chez la souris, notamment une activité sociale réduite et des troubles cognitifs.
- Contrairement aux attentes, l’haploinsuffisance myasthénique de KMT2C a entraîné une expression accrue de gènes associés aux TSA, suggérant un mécanisme indirect de dérégulation transcriptionnelle.
- Le traitement au Vafidemstat a amélioré les déficits sociaux et normalisé l’expression des gènes chez les souris mutantes, suggérant une voie thérapeutique prometteuse pour les troubles du spectre autistique.
source: Université Juntendo
Les troubles du spectre autistique (TSA) comprennent les troubles neurodéveloppementaux dans lesquels les patients présentent un comportement répétitif et un handicap social. Il a été démontré que des facteurs génétiques influencent le développement des troubles du spectre autistique.
De plus, des études récentes ont montré que les gènes impliqués dans la modification de la chromatine et la transcription des gènes sont impliqués dans la pathogenèse des troubles du spectre autistique.
Parmi les nombreux gènes impliqués dans ce processus, le gène KMT2C (Lysine méthyltransférase 2C), qui code pour la sous-unité catalytique de la méthyltransférase H3K4 (histone H3 lysine 4), a été identifiée comme étant associée au développement de l'autisme et d'autres troubles du développement neurologique.
Des études antérieures ont montré que l'haploinsuffisance (une condition dans laquelle, sur deux copies d'un gène, une seule reste fonctionnelle) de KMT2C C'est un facteur de risque de troubles du spectre autistique et d'autres troubles du développement neurologique. Cependant, le mécanisme moléculaire par lequel se produit la mutation par perte de fonction KMT2C Ce qui conduit à ces conditions n’est toujours pas clair.
Pour combler ce manque de connaissances, des chercheurs de l'Université Juntendo, du RIKEN et de l'Université de Tokyo au Japon Il vise à apporter des réponses à ces questions Dans une étude de référence publiée dans la revue Psychiatrie moléculaire le 26 mars 2024. L'équipe de recherche comprenait le professeur Tadafumi Kato du département de psychiatrie et des sciences du comportement de la faculté de médecine de l'université Juntendo, le Dr Takumi Nakamura et le Dr Atsushi Takata du centre RIKEN pour les sciences du cerveau, ainsi que le professeur Takashi Tsuboi. du Centre RIKEN pour la science du cerveau. École supérieure des arts et des sciences, Université de Tokyo.
Pour aller au fond de KMT2CDans la pathogenèse des troubles du spectre autistique, l'équipe a développé et analysé des souris de souche transgénique (KMT2C+/kh) la présence d'une mutation frameshift qui forme un modèle pour KMT2C Lacunes individuelles.
Ils ont ensuite effectué diverses analyses comportementales, observant que les souris mutantes présentaient une diminution de la sociabilité, une rigidité, une hypersensibilité auditive et des déficiences cognitives, qui sont toutes des symptômes associés aux troubles du spectre autistique.
Ensuite, ils ont effectué un profilage transcriptionnel et épigénétique pour comprendre la base des changements moléculaires observés chez les souris mutantes. Ce qu’ils ont découvert était remarquable : les gènes associés à un risque accru de développer un trouble du spectre autistique présentaient une expression plus élevée chez ces souris mutantes.
« C'était quelque peu inattendu », s'est exclamé le Dr Takata. KMT2C intervient dans la méthylation de H3K4, qui est censée activer l'expression des gènes, et l'haploinsuffisance de KMT2C devrait donc entraîner une diminution de l'expression des gènes cibles.
Pour obtenir des informations mécanistes sur leurs découvertes, les chercheurs ont effectué une immunoprécipitation de la chromatine, une technique permettant d'identifier l'emplacement de l'ADN où une protéine interagit avec elle.
Ils ont trouvé un chevauchement entre KMT2C et des gènes différentiellement exprimés montrant une faible expression, indiquant que KMT2C L'insuffisance myasthénique entraîne des modifications transcriptionnelles associées aux TSA via un effet indirect sur l'expression des gènes.
En outre, pour déterminer quels types de cellules contribuent le plus aux changements pathologiques observés chez les souris mutantes, les chercheurs ont effectué un séquençage de l’ARN unicellulaire du cerveau de souris nouveau-nées. Ils ont observé que des gènes variantes associés au risque de trouble du spectre autistique étaient répandus dans les cellules gliales radiales indifférenciées.
Cependant, aucun changement important dans la composition cellulaire n’a été observé, ce qui signifie que la dérégulation transcriptionnelle n’affecte pas gravement le destin cellulaire.
Enfin, les chercheurs ont testé les effets du vafidemstat, un inhibiteur du LSD1 (histone déméthylase 1A spécifique de la lysine) pénétrant dans le cerveau, qui peut atténuer les anomalies de méthylation des histones.
Ils ont découvert que le vafidemstat améliorait les déficits sociaux chez les souris mutantes et avait un effet de sauvetage exceptionnel en modifiant les niveaux d'expression de gènes différentiellement exprimés à leur niveau d'expression normal. Ce résultat a démontré que le vafidemstat est un médicament valable pour les souris mutantes et peut aider à restaurer l'état normal du transcriptome.
La particularité de cette découverte est qu’elle remet en question la croyance commune selon laquelle les TSA pourraient être irréversibles et démontre l’efficacité du favidemstat pour améliorer les phénotypes de type TSA.
Les résultats ouvrent la porte à de futures recherches visant à renforcer les bases du traitement médicamenteux des troubles du spectre autistique et d’autres troubles du développement neurologique. « Nos recherches montrent que des médicaments similaires au vafidemstat peuvent être généralisables à plusieurs classes de troubles psychiatriques », conclut le professeur Kato.
À propos de l’actualité de la génétique et de la recherche sur l’autisme
auteur: Yoshitaka Nakashima
source: Université Juntendo
communication: Yoshitaka Nakashima – Université Juntendo
image: Image créditée à Neuroscience News
Recherche originale : Accès libre.
« Dérégulation transcriptionnelle et comportements de type autistique KMT2C Des souris suffisamment haploïnes ont été sauvées par l'inhibiteur du LSD1« Par Tadafumi Kato et al. Psychiatrie moléculaire
un résumé
Dérégulation transcriptionnelle et comportements de type autistique KMT2C Des souris suffisamment haploïnes ont été sauvées par l'inhibiteur du LSD1
Des études récentes ont constamment démontré que la régulation de la transcription de la chromatine et des gènes joue un rôle central dans la pathogenèse des troubles du développement neurologique.
Parmi les nombreux gènes impliqués dans ces voies, KMT2CL'une des six histones H3 lysine 4 (H3K4) méthyltransférases connues chez l'homme et les rongeurs a été identifiée comme un gène dont les variantes hétérozygotes de perte de fonction sont associées de manière causale au trouble du spectre autistique (TSA) et au spectre phénotypique du syndrome de Kleifstra.
Cependant, on sait peu de choses sur la façon de procéder KMT2C L'insuffisance myasthénique provoque des déficits neurodéveloppementaux et la manière dont ces conditions peuvent être traitées.
Pour résoudre ce problème, nous avons développé et analysé des souris transgéniques en utilisant une mutation hétérozygote par décalage de cadre. KMT2C (KMT2C+/kh souris) comme modèle de maladie à haute validité étiologique. Dans une série d'analyses comportementales, des souris mutantes présentent des comportements proches de l'autisme, tels que des déficiences dans la vie sociale, la flexibilité et la mémoire de travail, démontrant leur validité phénotypique en tant que modèle de trouble du spectre autistique.
Pour étudier la base moléculaire des anomalies observées, nous avons effectué une analyse du transcriptome de cerveaux de jeunes adultes et avons découvert que les gènes à risque de TSA étaient spécifiquement enrichis en gènes exprimés différentiellement (DEG) régulés positivement, tandis que les pics KMT2C détectés par ChIP-seq étaient très similaires. – Localisé avec des gènes régulés négativement, suggérant un rôle important pour les effets indirects putatifs KMT2C Lacunes individuelles.
Nous avons également effectué le séquençage de l’ARN unicellulaire du cerveau de souris nouveau-nées pour obtenir des informations résolues sur le type cellulaire à un stade précoce.
En intégrant les résultats du séquençage de l'exome des TSA, des associations à l'échelle du génome et des études post-mortem sur le cerveau pour caractériser les DEG dans chaque population cellulaire, nous avons découvert des changements robustes associés aux TSA dans les cellules gliales radiales et les neurones immatures, sans biais apparent en faveur des DEG régulés positivement ou négativement. . Organisation. En revanche, il n’y a eu aucun changement global significatif dans la composition cellulaire.
Enfin, nous avons exploré des agents thérapeutiques potentiels et démontré que le favidemstat, un inhibiteur de l'histone déméthylase 1 (LSD1) spécifique de la lysine qui s'est révélé efficace dans d'autres modèles de troubles neuropsychiatriques/neurodéveloppementaux, atténue les déficiences de la vie sociale mais pas la mémoire de travail chez les adultes. KMT2C+/kh Souris.
Il est intéressant de noter que l’administration de vafidemstat modifie la grande majorité des DEG dans le sens d’une normalisation des anomalies transcriptionnelles chez les souris mutantes (94,3 et 82,5 % des DEG régulés positivement et négativement, respectivement). s < 2,2 x 10-16test binomial), qui pourrait être le mécanisme moléculaire sous-jacent au sauvetage comportemental.
En résumé, notre étude élargit le répertoire de modèles de TSA présentant une validité élevée de maladie et de visage, et élucide les altérations moléculaires induites par le type cellulaire précédemment résolues. KMT2CIl démontre l’efficacité d’un inhibiteur du LSD1 qui peut être généralisable à plusieurs classes de troubles psychiatriques ainsi qu’une meilleure compréhension de ses mécanismes d’action putatifs.
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