Les chercheurs ont développé une nouvelle plateforme d’édition du génome qui permet une manipulation précise des marques de chromatine, révélant leur impact direct sur l’expression des gènes et remettant en question la compréhension antérieure des mécanismes de régulation des gènes.
Une étude menée par le groupe Hackett de l’EMBL Rome a conduit au développement d’une puissante technique d’édition génétique, qui ouvre la possibilité de programmer avec précision les modifications de la chromatine.
Comprendre comment les gènes sont régulés au niveau moléculaire constitue un défi majeur pour la biologie moderne. Ce mécanisme complexe est principalement piloté par l’interaction entre des protéines appelées facteurs de transcription, ADN Régions régulatrices et modifications épigénétiques – changements chimiques qui modifient la structure de la chromatine. L’ensemble des modifications épigénétiques du génome d’une cellule est appelé épigénome.
Progrès dans l’édition de l’épigénome
Dans une étude publiée aujourd’hui (9 mai) dans Génétique naturelleLes scientifiques du groupe Hackett du Laboratoire européen de biologie moléculaire (EMBL) à Rome ont développé une plateforme modulaire d’édition du génome – un système permettant de programmer des modifications épigénétiques n’importe où dans le génome. Le système permet aux scientifiques d’étudier l’effet de chaque modification de la chromatine sur la transcription, le mécanisme par lequel les gènes sont transcrits en ARNm pour catalyser la synthèse des protéines.
On pense que les modifications de la chromatine contribuent à la régulation de processus biologiques clés tels que la croissance, la réponse aux signaux environnementaux et les maladies.
Illustration créative de la boîte à outils d’édition épigénétique : chaque bâtiment représente l’état épigénétique d’un seul gène (les fenêtres sombres sont des gènes silencieux, les fenêtres claires sont des gènes actifs). Le levier démontre le système d’édition épigénétique qui permet le dépôt de novo de marques chromatiniennes sur n’importe quel site génomique. Marzia Monafo
Pour comprendre les effets de marques chromatiniennes spécifiques sur la régulation des gènes, des études antérieures ont cartographié leur distribution dans les génomes de types de cellules saines et malades. En combinant ces données avec l’analyse de l’expression génique et les effets connus de gènes spécifiques perturbateurs, les scientifiques ont attribué des fonctions à ces marques chromatiniennes.
Cependant, il s’est avéré difficile de déterminer la relation causale entre les marques chromatiniennes et la régulation génique. Le défi consiste à disséquer les contributions individuelles des nombreux facteurs complexes impliqués dans une telle régulation – les marques chromatiniennes, les facteurs de transcription et les séquences d’ADN régulatrices.
Percée dans la technologie d’édition de l’épigénome
Les scientifiques du groupe de Hackett ont développé un système modulaire d’édition du génome pour programmer avec précision neuf marques de chromatine biologiquement importantes dans n’importe quelle région souhaitée du génome. Le système est basé sur CRISPR – une technologie d’édition du génome largement utilisée qui permet aux chercheurs d’apporter des modifications à des sites spécifiques de l’ADN avec une grande précision et Précision.
Ces perturbations subtiles leur ont permis d’analyser soigneusement les relations de cause à effet entre les marques chromatiniennes et leurs effets biologiques. Les scientifiques ont également conçu et utilisé un « système rapporteur », qui leur a permis de mesurer les changements dans l’expression des gènes au niveau d’une seule cellule et de comprendre comment les changements dans la séquence d’ADN affectent l’effet de chaque marque chromatine. Leurs résultats révèlent les rôles causals d’un ensemble de marques chromatiniennes importantes dans la régulation des gènes.
Principales conclusions et orientations futures
Par exemple, les chercheurs ont découvert un nouveau rôle pour H3K4me3, une marque chromatine que l’on pensait auparavant être une conséquence de la transcription. Ils ont noté que H3K4me3 peut en fait augmenter la transcription à lui seul s’il est artificiellement ajouté à des sites spécifiques de l’ADN.
« Il s’agit d’un résultat très excitant et inattendu qui va à l’encontre de toutes nos attentes », a déclaré Christina Policarpi, chercheuse postdoctorale dans le groupe de Hackett et scientifique principale de l’étude. « Nos données mettent en évidence un réseau de régulation complexe, dans lequel plusieurs facteurs déterminants interagissent pour moduler les niveaux d’expression des gènes dans une cellule donnée. Ces facteurs incluent la structure préexistante de la chromatine, la séquence d’ADN sous-jacente et l’emplacement dans le génome.
Applications potentielles et recherches futures
Hackett et ses collègues explorent actuellement les moyens d’exploiter cette technologie à travers un projet de startup prometteur. La prochaine étape consistera à confirmer et à étendre ces conclusions en ciblant les gènes de différents types de cellules et à grande échelle. La manière dont les marques chromatiniennes affectent la transcription via la diversité génétique et les mécanismes en aval reste à élucider.
« Notre boîte à outils modulaire d’édition épigénétique constitue une nouvelle approche expérimentale pour disséquer les relations entre le génome et l’épigénome », a déclaré Jamie Hackett, chef de groupe à l’EMBL Rome. « Le système pourrait être utilisé à l’avenir pour comprendre plus précisément l’importance des changements épigénomiques dans l’influence sur l’activité des gènes au cours du développement et dans les maladies humaines. D’autre part, cette technologie ouvre également la possibilité de programmer les niveaux d’expression génique souhaités de manière très précise. Il s’agit d’une voie d’application passionnante. Des bénéfices précis pour la santé peuvent être utiles en cas de maladie.
Référence : « L’édition du génome souche capture la fonction instructive dépendant du contexte des modifications de la chromatine » 9 mai 2024, Génétique naturelle.
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