Sommaire: Une légère augmentation de la protéine PKCα entraîne des troubles biochimiques, cellulaires et cognitifs similaires à ceux observés dans la maladie d’Alzheimer. Cette découverte fournit une nouvelle cible potentielle pour le traitement d’un trouble neurodégénératif.
la source: Université de Californie, San Francisco
Lors d’une récente recherche de variantes génétiques associées à la maladie d’Alzheimer (MA), plusieurs familles touchées ont montré une mutation dans une enzyme appelée protéine kinase C alpha (PKCα). Les membres de la famille porteurs de cette mutation souffraient de la maladie d’Alzheimer ; Ceux sans mutation ne l’ont pas fait.
Depuis lors, il a été démontré que la mutation M489V augmente l’activité de la PKCα d’un modeste 30 %, de sorte que sa contribution à la neuropathologie de la maladie d’Alzheimer reste incertaine.
Dans une nouvelle étude, des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Californie à San Diego ont découvert qu’une légère augmentation de la PKCα était suffisante pour produire des troubles biochimiques, cellulaires et cognitifs chez la souris, similaires à ceux observés dans la maladie d’Alzheimer humaine.
Les résultats ont été publiés en ligne le 23 novembre 2022 sur Communication Naturepositionnent la PKCα comme une cible thérapeutique prometteuse pour la maladie.
La PKCα régule la fonction de nombreuses autres protéines, en particulier dans le cerveau.
L’enzyme facilite les réactions chimiques qui ajoutent des groupes phosphate à d’autres protéines, façonnant leur activité et leur capacité à se lier à d’autres molécules. En ajustant le statut de phosphorylation des protéines dans l’environnement synaptique, PKCα peut jouer un rôle important dans la fonction synaptique et la signalisation neuronale.
Pour évaluer son rôle dans la maladie d’Alzheimer, plusieurs équipes de recherche ont collaboré pour générer d’abord un modèle murin porteur de la mutation PKCα M489V, puis évaluer sa biochimie et son comportement au cours de la prochaine année et demie (équivalent à environ 55 ans dans le vieillissement humain).
Trois mois plus tard, les cerveaux des souris transgéniques présentaient des niveaux de phosphorylation des protéines considérablement modifiés par rapport aux cerveaux des souris témoins de type sauvage, indiquant que les protéines neuronales étaient mal régulées.
À 4,5 mois, les neurones de l’hippocampe chez la souris présentaient plusieurs changements cellulaires, notamment une dépression synaptique et une diminution de la densité des épines dendritiques.
À 12 mois, les souris ont montré de mauvaises performances aux tests comportementaux d’apprentissage spatial et de mémoire, ce qui est une preuve évidente du déclin cognitif.
« Nous avons été surpris de constater que même une petite augmentation de l’activité PKCα était suffisante pour recréer le phénotype de la maladie d’Alzheimer chez une souris », a déclaré la chercheuse principale Alexandra C. Newton, PhD, professeure émérite de pharmacologie à la University of California San Diego School of Médecine. .
« C’est un excellent exemple de l’importance de l’homéostasie en biologie – même de légères altérations de l’activité de la kinase peuvent entraîner une pathologie si les effets sont autorisés à s’accumuler au cours d’une vie. »
Pour confirmer si des changements enzymatiques similaires pouvaient être observés chez des patients humains, les chercheurs ont également mesuré les niveaux de la protéine dans le cortex frontal des cerveaux humains de patients décédés atteints de la maladie d’Alzheimer et d’individus témoins.
Le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer a montré une augmentation de 20 % de la PKCα. De plus, la phosphorylation d’un substrat PKCα connu a été augmentée d’environ quatre fois dans ces cerveaux, ce qui indique en outre que l’activité PKCα a été renforcée dans le cerveau humain de la maladie d’Alzheimer.
« La mutation PKCα M489V était un excellent moyen de tester le rôle de cette enzyme dans la maladie d’Alzheimer, mais il existe de nombreuses autres façons d’obtenir une PKCα anormale », a déclaré Newton.
« Nous avons découvert que de nombreuses mutations associées à la maladie d’Alzheimer sont présentes dans les gènes qui régulent la PKCα, de sorte qu’une variété de variantes génétiques peuvent converger vers la même voie importante. »
Les auteurs notent que plusieurs inhibiteurs pharmacologiques de la PKCα ont déjà été développés pour être utilisés dans le cancer et pourraient être réutilisés pour traiter la maladie d’Alzheimer. Le développement futur de médicaments pourrait se concentrer sur les moyens d’inhiber sélectivement PKCα au niveau de la synapse.
« Il est de plus en plus clair que les plaques amyloïdes que nous voyons dans la maladie d’Alzheimer sont secondaires à un autre processus antérieur en cours dans le cerveau », a déclaré Newton.
« Nos découvertes s’ajoutent à un nombre croissant de preuves que la PKCα peut jouer un rôle important dans ce processus et constitue une cible prometteuse pour le traitement ou la prévention de la maladie d’Alzheimer. »
Les co-auteurs sont : Gemma Lorden, Jacob M. Wozniak, Kim Durey, Laura E. Dozier, Gentry N. Patrick et David J. Gonzalez, tous à l’Université de San Diego ; Amanda J. Roberts et Chelsea Cates-Gatto du Scripps Research Institute ; et Rudolph E. Tanzi à la Harvard Medical School.
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À propos de cette recherche d’actualités sur la maladie d’Alzheimer
auteur: Scott La Vey
la source: Université de Californie, San Francisco
Contact: Scott LaVey – Université de Californie
image: Crédits image à l’Université de Californie, San Francisco
Recherche originale : libre accès.
« L’activité accrue de la variante Cα de la protéine kinase associée à la maladie d’Alzheimer entraîne un déclin cognitif dans un modèle murinÉcrit par Gemma Lorden, et al. Communication Nature
Sommaire
L’activité accrue de la variante Cα de la protéine kinase associée à la maladie d’Alzheimer entraîne un déclin cognitif dans un modèle murin
L’activité finement réglée des enzymes de la protéine kinase C (PKC) est essentielle au maintien de l’homéostasie cellulaire. Alors que les mutations de perte de fonction sont généralement associées au cancer, les variantes de gain de fonction dans l’une des enzymes, PKCα, sont associées à la maladie d’Alzheimer (MA).
Ici, nous montrons que l’activité d’amélioration d’une seule variante, PKCα M489V, est suffisante pour recâbler les phosphoprotéines dans le cerveau, entraîner une dégénérescence synaptique et altérer la cognition dans un modèle de souris.
Cette variante provoque une augmentation modeste de 30 % de l’activité catalytique sans altérer la dynamique d’activation ou de stabilisation, confirmant que l’activité catalytique améliorée est suffisante pour entraîner les effets biochimiques, cellulaires et cognitifs finalement observés.
L’analyse des neurones de l’hippocampe de souris PKCα M489V révèle une dépression synaptique induite par l’amyloïde bêta et une réduction de la densité de la colonne vertébrale par rapport aux souris de type sauvage.
Des études comportementales révèlent que cette mutation à elle seule suffit à altérer la cognition et, lorsqu’elle est associée à un modèle murin de la maladie d’Alzheimer, elle accélère le déclin cognitif.
La sensibilité aux médicaments des protéines kinases positionne la PKCα comme une cible thérapeutique prometteuse dans la maladie d’Alzheimer.
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