Dans une nouvelle étude publiée dans Rapports de celluledes chercheurs ont développé une approche de pointe en biologie des systèmes qui combine des analyses d'intelligence artificielle (IA), de génétique et de multi-omique pour explorer comment les métabolites produits par les bactéries intestinales peuvent influencer la maladie d'Alzheimer.
L'étude identifie des récepteurs spécifiques dans le corps humain avec lesquels ces métabolites interagissent, ce qui pourrait ouvrir de nouveaux horizons pour une intervention thérapeutique. Cette découverte importante pourrait conduire au développement de nouveaux médicaments ciblant ces interactions, offrant ainsi un espoir de traiter, voire de prévenir la maladie d'Alzheimer.
La maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative progressive qui touche principalement les personnes âgées et se caractérise par une détérioration des fonctions cognitives telles que la mémoire et la pensée. Elle se caractérise par l’accumulation de plaques bêta-amyloïdes et d’enchevêtrements de protéines tau dans le cerveau, ce qui interfère avec la fonction neurologique et conduit à la mort cellulaire.
La cause exacte de la maladie d'Alzheimer n'est pas entièrement comprise, mais on pense qu'elle implique une combinaison de facteurs génétiques, liés au mode de vie et à l'environnement qui affectent le cerveau au fil du temps. À mesure que la maladie progresse, elle affecte gravement la vie quotidienne et l’autonomie, ce qui en fait l’une des causes les plus fréquentes de démence chez les personnes âgées.
Des recherches antérieures ont démontré que les patients atteints de la maladie d'Alzheimer subissent des changements dans les bactéries intestinales à mesure que la maladie progresse. Ces bactéries produisent des métabolites qui peuvent affecter la santé du cerveau et contribuer au développement de la maladie. Cependant, les voies spécifiques par lesquelles ces métabolites agissent restent largement obscures.
Cette lacune dans la compréhension a donné lieu à une nouvelle étude visant à cartographier les interactions entre ces métabolites et les récepteurs humains qu’ils affectent. L'étude a été menée par Feixiong Cheng et son équipe et a réuni des experts du Cleveland Clinic Genome Center, du Lou Ruvo Center for Brain Health et du Center for the Microbiome and Human Health.
Les chercheurs ont analysé plus d’un million de paires métabolites-récepteurs potentiels à l’aide d’algorithmes d’apprentissage automatique pour prédire les interactions les plus susceptibles d’affecter la maladie. Les données génétiques, y compris la randomisation mendélienne, ont complété ces prédictions en évaluant la causalité et l'implication des récepteurs.
« Les métabolites intestinaux sont la clé de nombreux processus physiologiques dans notre corps, et pour chaque clé il y a un verrou sur la santé humaine et la maladie », a déclaré Cheng. « Le problème est que nous avons des dizaines de milliers de récepteurs et des milliers de métabolites dans notre système, donc trouver manuellement quelle clé va dans quelle serrure était lent et coûteux. C'est pourquoi nous avons décidé d'utiliser l'intelligence artificielle. »
L'étude comprenait également une validation expérimentale utilisant des neurones dérivés de patients atteints de la maladie d'Alzheimer, où des métabolites spécifiques ont été testés pour leur effet sur les niveaux de tau, un biomarqueur clé de la progression de la maladie. Cette approche à multiples facettes a permis aux chercheurs de cartographier des interactions importantes au sein de l'axe intestin-cerveau, mettant en évidence des cibles thérapeutiques potentielles pour la maladie d'Alzheimer.
L’une des découvertes les plus frappantes de l’étude a été l’identification de récepteurs spécifiques couplés aux protéines G (GPCR) qui interagissent avec les métabolites produits par les bactéries intestinales. Les chercheurs se sont concentrés sur les GPCR orphelins, dont les activateurs naturels sont inconnus, et ont découvert que certains métabolites pouvaient activer ces récepteurs. Cette découverte est particulièrement intéressante car elle ouvre de nouvelles voies pour le développement de médicaments, ciblant ces récepteurs pour moduler leur activité au profit de la prévention ou de l’atténuation des maladies.
Parmi les métabolites étudiés, la phénéthylamine et l'agmatine se distinguent par leurs effets sur les protéines tau, impliquées dans la neurodégénérescence caractéristique de la maladie d'Alzheimer. L'étude a montré que ces métabolites peuvent modifier de manière significative les niveaux de protéines tau phosphorylées dans les neurones dérivés de patients atteints de la maladie d'Alzheimer. L'agmatine, en particulier, a montré un effet protecteur en réduisant la phosphorylation nocive de la protéine tau, ce qui suggère qu'elle pourrait être un candidat potentiel pour le développement thérapeutique.
L’application de modèles d’apprentissage automatique a joué un rôle essentiel dans la prévision des interactions entre plus d’un million de paires métabolites-récepteurs. Cette approche à haut débit a non seulement simplifié le processus d’identification des interactions pertinentes, mais a également amélioré la compréhension des mécanismes complexes par lesquels le microbiote intestinal peut influencer la santé cérébrale. En intégrant analyses génétiques et données expérimentales, les chercheurs ont pu valider ces prédictions et améliorer leur compréhension de l’axe intestin-cerveau dans le contexte de la maladie d’Alzheimer.
Même si les auteurs de l'étude sont prometteurs, ils reconnaissent plusieurs limites. La complexité de l’axe intestin-cerveau signifie que les résultats sont préliminaires et nécessitent une validation plus approfondie par des études expérimentales et cliniques. Les recherches futures devront confirmer ces interactions in vivo et explorer le potentiel thérapeutique de la modulation de ces voies.
En outre, l’étude s’est concentrée principalement sur les réactions biochimiques au niveau moléculaire, sans tenir compte des facteurs physiologiques et environnementaux plus larges susceptibles d’influencer ces processus dans le système vivant.
Cependant, la recherche a fourni un cadre précieux pour comprendre comment les métabolites des bactéries intestinales influencent la santé et les maladies du cerveau. Les implications de ces découvertes s'étendent au-delà de la maladie d'Alzheimer, car les méthodologies et les connaissances peuvent être appliquées à d'autres maladies neurologiques et systémiques influencées par le microbiome intestinal.
« Nous nous sommes concentrés spécifiquement sur la maladie d'Alzheimer, mais les interactions entre les récepteurs métabolites jouent un rôle dans presque toutes les maladies impliquant le microbiome intestinal », a déclaré Cheng. « Nous espérons que nos méthodes fourniront un cadre de progrès dans le domaine des maladies liées au métabolisme et de la santé humaine dans son ensemble. »
l'étude, « Caractérisation systématique du paysage multiomique entre les métabolites microbiens intestinaux et le GPCRome dans la maladie d'AlzheimerÉcrit par Yunguang Qiu, Yuan Hou, Dhruv Gohel, Yadi Zhou, Jielin .