résumé: Les mutations du gène du récepteur de la sérotonine 2C jouent un rôle majeur dans l’obésité et les comportements dysfonctionnels dans les modèles humains et animaux.
Source: Collège de médecine Baylor
Une étude collaborative impliquant le Baylor College of Medicine, l’Université de Cambridge et la faculté de médecine de l’Université d’Exeter a découvert un nouveau gène associé à l’obésité et aux comportements inadaptés.
Les preuves montrent que des mutations rares du gène du récepteur de la sérotonine 2C jouent un rôle dans le développement de l’obésité et des comportements désordonnés chez les modèles humains et animaux.
Les résultats publiés dans la revue Médecine naturelleElle a des implications diagnostiques et thérapeutiques.
« La sérotonine est une substance chimique produite dans le cerveau qui agit comme un neurotransmetteur, ce qui signifie qu’elle transmet des messages d’une partie du cerveau à une autre. La sérotonine transmet le message en se liant aux cellules cérébrales qui portent les récepteurs de la sérotonine. Ces cellules cérébrales sont impliquées dans une variété des fonctions, y compris l’appétit de l’humeur et certains comportements sociaux, entre autres », a déclaré le co-auteur, le Dr Young Xu, professeur de pédiatrie-nutrition et de biologie moléculaire et cellulaire à Baylor.
Dans l’étude actuelle, le laboratoire de Xu et le laboratoire du Dr Sadaf Farooqi à l’Université de Cambridge ont collaboré pour étudier le rôle de l’un des récepteurs de la sérotonine, le récepteur de la sérotonine 2C, dans la régulation du poids et du comportement.
En combinant l’expertise individuelle de chaque laboratoire – études génétiques fondamentales et animales dans le laboratoire de Xu et génétique humaine dans le laboratoire de Farooqi – l’équipe a pu démontrer que le récepteur de la sérotonine 2C est un régulateur important du poids corporel et de certains comportements.
Le projet a commencé par la découverte que certains enfants gravement obèses sont porteurs de mutations ou de variantes rares du gène du récepteur de la sérotonine 2C. Les chercheurs ont identifié 13 types différents d’obésité associés à 19 individus non apparentés. Une caractérisation plus poussée des variants a révélé que 11 d’entre eux provoquent une perte de la fonction des récepteurs.
« Les personnes atteintes de variantes de perte de fonction éprouvent une hyperalimentation ou un appétit excessif, ainsi qu’un certain degré de comportement inadapté et de labilité émotionnelle, qui se réfère à des changements d’humeur rapides et souvent exagérés, y compris des émotions fortes telles que rire ou pleurer. Irritabilité incontrôlable ou accrue ou Shaw a dit.
Les chercheurs ont découvert que des modèles animaux portant l’une des mutations humaines de perte de fonction sont également devenus obèses, confirmant les soupçons de l’équipe selon lesquels les mutations de perte de fonction du gène du récepteur de la sérotonine 2C sont impliquées dans l’obésité.
« Il s’agit d’une découverte importante d’un point de vue diagnostique », a déclaré Xu. « Nous proposons que le gène du récepteur de la sérotonine 2C soit inclus dans les panels de gènes diagnostiques pour l’obésité infantile sévère. »
De plus, l’équipe a identifié un mécanisme par lequel ces mutations peuvent conduire à l’obésité. « Nous avons découvert que le récepteur de la sérotonine 2C est nécessaire pour maintenir une activité de déclenchement normale des neurones POMC dans l’hypothalamus », a déclaré Xu. « Lorsqu’un récepteur présente une mutation de perte de fonction, l’activité de déclenchement des neurones POMC est altérée et, par conséquent, les animaux mangent trop et deviennent obèses. L’activité de déclenchement normale de ces neurones est nécessaire pour supprimer la suralimentation. »
Les chercheurs ont également travaillé avec un modèle de souris pour explorer la relation entre les mutations de perte de fonction et le comportement.
« Nous avons confirmé que la présence de la mutation entraînait une diminution de la communication sociale et une agressivité accrue chez les souris », a déclaré Xu. Avant ces découvertes, il y avait peu de preuves que les récepteurs de la sérotonine 2C étaient nécessaires pour maintenir un comportement normal et prévenir l’agressivité. Nous sommes intéressés à étudier le mécanisme. »
Au niveau translationnel, les résultats suggèrent que les patients qui développent une obésité due à une mutation de perte de fonction de ce gène peuvent bénéficier de composés capables de contourner les déficits du récepteur mutant, tels que le setmélanotide, en agissant directement sur les voies en aval. . D’autres études doivent être menées pour tester cette approche.
À propos de cette recherche dans Neuroscience News
auteur: bureau de presse
Source: Collège de médecine Baylor
la communication: Bureau de presse – Baylor College of Medicine
photo: Crédits image aux chercheurs
Recherche originale : libre accès.
« Variantes humaines de perte de fonction au niveau des récepteurs de la sérotonine 2C associées à l’obésité et à un comportement inadaptéÉcrit par Yong Xu et al. Médecine naturelle
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Variantes humaines de perte de fonction au niveau des récepteurs de la sérotonine 2C associées à l’obésité et à un comportement inadapté
Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et les agonistes des récepteurs sont utilisés pour traiter l’obésité, l’anxiété et la dépression.
Ici, nous avons examiné le rôle des récepteurs de la sérotonine 2C (5-HT2cr) dans la régulation du poids et du comportement.
En utilisant le séquençage de l’exome de 2 548 témoins obèses et 1 117 témoins non obèses, nous avons identifié 13 variantes rares du gène codant pour la 5-HT.2cs (HTR2C) chez 19 sujets non apparentés (3 hommes et 16 femmes).
Onze variantes ont causé une perte de fonction dans les cellules HEK293. Toutes les personnes qui portaient les variantes avaient une hyperalimentation et un certain degré de comportement inadapté.
Souris mâles atteintes d’amnésie humaine HTR2C la variante a développé une obésité et une diminution du comportement d’exploration sociale ; Les souris femelles hétérozygotes pour le même variant ont montré des déficits similaires avec une gravité réduite.
en utilisant 5-HT2clorcasérine agoniste R, nous avons constaté que la dépolarisation des neurones de la proopiomélanocortine supprimant l’appétit était diminuée chez les rats affectés. En conclusion, nous montrons que 5-HT2cR est impliqué dans la régulation de l’appétit, du poids et du comportement humain.
Nos résultats suggèrent que les agonistes des récepteurs de la mélanocortine pourraient être efficaces dans le traitement de l’obésité sévère chez les personnes porteuses HTR2C variantes. Nous le suggérons HTR2C Ils devraient être inclus dans les panels de gènes diagnostiques pour l’obésité infantile sévère.
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